它一直 20年 自從科學家們整理出人類基因組的第一份粗略草圖以來，三十億個 DNA 遺傳字母緊緊纏繞在我們的大多數細胞內。 今天，科學家們仍在努力破譯它。
但是一個 一批研究 通過將人類基因組與 239 種其他哺乳動物（包括獨角鯨、獵豹和 尖叫的毛茸茸的犰狳.
通過追踪過去 1 億年的基因組進化，所謂的 動物源項目 揭示了數百萬條人類 DNA，自從我們像鼩鼱一樣的祖先在恐龍的陰影下奔跑以來，這些 DNA 幾乎沒有變化。 該項目發現，這些古老的遺傳元素很可能在我們今天的身體中發揮著重要的功能，而它們內部的突變會使我們面臨一系列疾病的風險。
多倫多大學遺傳學家亞歷山大·帕拉佐 (Alexander Palazzo) 說，該項目的優勢在於所分析的大量數據——不僅是基因組，還包括對數千條 DNA 和醫學研究信息的實驗。 “這是需要完成的方式。”
哺乳動物基因組還使 Zoonomia 團隊能夠查明具有激進突變的人類 DNA 片段，這些片段使它們與其他哺乳動物區分開來。 其中一些遺傳適應可能在我們龐大而復雜的大腦的進化過程中發揮了重要作用。
研究人員只抓住了他們數據庫中潛在啟示的表面。 其他研究人員表示，它將作為一張藏寶圖，指導人類基因組的進一步探索。
“進化的坩堝看到了一切，”未參與該項目的華盛頓大學遺傳學家 Jay Shendure 說。
基本開關
科學家們早就知道，我們的 DNA 中只有一小部分包含所謂的蛋白質編碼基因，這些基因可以製造關鍵蛋白質，例如我們胃中的消化酶、皮膚中的膠原蛋白和血液中的血紅蛋白。 我們所有的 20,000 個蛋白質編碼基因僅占我們基因組的 1.5%。 其他 98.5% 則要神秘得多。
科學家們發現，這種難以理解的 DNA 中的一些片段有助於確定在特定地點和特定時間會產生哪些蛋白質。 其他 DNA 片段就像開關一樣，打開附近的基因。 還有一些可以放大這些基因的產生。 還有一些人就像關閉開關一樣。
通過艱苦的實驗，科學家們發現了數千個這樣的開關，這些開關位於長長的 DNA 中，這些開關似乎對我們沒有任何作用——一些生物學家稱之為“垃圾 DNA”。 例如，我們的基因組包含數以千計不再起作用的破碎基因副本，以及侵入我們遠祖基因組的病毒遺跡。
但是科學家們還不可能直接觀察人類基因組並識別出所有的開關。 “我們不理解使這些東西起作用的語言，”耶魯大學醫學院的遺傳學家史蒂文賴利說，他是人畜共患病團隊 100 多名成員之一。
十多年前該項目開始時, 研究人員認識到進化可以幫助他們破譯這種語言。 他們推斷，持續數百萬年的開關可能對我們的生存至關重要。
在每一代中，突變隨機地襲擊每個物種的 DNA。 如果它們擊中了一段非必需的 DNA，它們不會造成傷害，並且可能會遺傳給後代。
另一方面，破壞基本開關的突變可能不會被傳遞下去。 它們可能會殺死哺乳動物，例如通過關閉對器官發育至關重要的基因。 “你就是得不到腎臟，”博德研究所和烏普薩拉大學的遺傳學家 Kerstin Lindblad-Toh 說，他發起了人畜共患病項目。
Lindblad-Toh 博士和她的同事們確定，他們需要比較 200 多個哺乳動物基因組，才能追踪過去 1 億年來的這些突變。 他們與野生動物生物學家合作，從分佈在哺乳動物進化樹上的物種中獲取組織。
科學家們計算出每個基因組中的遺傳字母序列（稱為鹼基），並將它們與其他物種的序列進行比較，以確定在哺乳動物從共同祖先進化而來的不同哺乳動物分支中如何發生突變。
“這需要大量的計算機改動，”加州大學舊金山分校的數據科學家 Katherine Pollard 說，她幫助建立了 Zoonomia 數據庫。
研究人員發現，人類基因組中相對較少的鹼基數量——3.3 億，或 約 10.7% – 在哺乳動物樹的任何分支中幾乎沒有發生突變，這表明它們對所有這些物種（包括我們自己的物種）的生存至關重要。
我們的基因只佔這 10.7% 的一小部分。 其餘部分位於我們的基因之外，可能包括打開和關閉基因的元素。
研究人員發現，基因組中這些變化不大的部分發生的突變在數百萬年內都是有害的，而且它們今天仍然對我們有害。 與遺傳疾病相關的突變 通常會改變研究人員發現在過去 1 億年中幾乎沒有進化的鹼基。
未參與該項目的牛津大學遺傳學家 Nicky Whiffin 表示，臨床遺傳學家正在努力尋找蛋白質編碼基因之外的致病突變。
Whiffin 博士說，人畜共患病項目可以指導遺傳學家探索基因組中與健康相關的未開發區域。 “這可能會大大減少你正在尋找的變體數量，”她說。
獨特的人類
在過去的 1 億年裡，控制我們基本生物學的 DNA 變化非常小。 但當然，我們與袋鼠鼠或藍鯨不同。 Zoonomia 項目使研究人員能夠查明人類基因組中有助於使我們與眾不同的突變。
Pollard 博士專注於在那段時間裡沒有改變的數千條 DNA——除了我們自己的物種。 有趣的是，許多這些快速進化的 DNA 片段在發育中的人類大腦中都很活躍。
基於新數據，Pollard 博士和她的同事認為他們現在了解我們的物種如何打破 1 億年的傳統。 在許多情況下，第一步是突變，它意外地產生了一段 DNA 的額外拷貝。 通過使我們的 DNA 更長，這種突變 改變了折疊方式.
隨著我們的 DNA 重新折疊，曾經控製附近基因的基因開關不再與其接觸。 相反，它現在聯繫了一個新的。 該開關最終獲得了突變，使其能夠控制其新鄰居。 Pollard 博士的研究表明，其中一些轉變幫助人類腦細胞在童年時期生長了更長的時間——這是我們大而強大的大腦進化過程中的關鍵一步。
耶魯大學的賴利博士發現了其他可能也有助於我們的物種構建更強大大腦的突變：那些意外 剪下DNA片段.
通過掃描動物源基因組，Reilly 博士和他的同事尋找在一個又一個物種中存活下來但隨後在人類中被刪除的 DNA。 他們發現了 10,000 個這樣的缺失。 大多數只有幾個鹼基長，但其中一些對我們這個物種產生了深遠的影響。
最引人注目的缺失之一改變了人類基因組中的關閉開關。 它靠近一種名為 LOXL2 的基因，該基因在發育中的大腦中很活躍。 我們的祖先只從開關中丟失了一個 DNA 鹼基。 這個微小的變化將關閉開關變成了打開開關。
Reilly 博士和他的研究人員進行了實驗，以了解與標準哺乳動物版本相比，人類版本的 LOXL2 在神經元中的表現如何。 他們的實驗表明，LOXL2 在兒童體內的活躍時間比在幼年類人猿體內的活躍時間長。 眾所周知，LOXL2 可以使神經元保持在可以保持生長和發芽分支的狀態。 因此，在童年時期保持更長時間的開啟可以讓我們的大腦比猿腦發育得更快。
“它改變了我們對進化如何運作的看法”賴利博士說。 “破壞基因組中的東西可以產生新的功能。”
Zoonomia 項目團隊計劃將更多哺乳動物基因組添加到他們的比較數據庫中。 伍斯特馬薩諸塞大學陳醫學院的計算生物學家 Zhiping Weng 特別渴望研究另外 250 種靈長類動物。
她自己的人畜共患病研究 表明類病毒 DNA 片段在我們類猴祖先的基因組中繁殖，插入新的自身副本並在此過程中重新連接我們的開關。 比較更多的靈長類動物基因組將使翁博士更清楚地了解這些變化是如何重新連接我們的基因組的。
“我仍然非常痴迷於做人，”她說。
